第四章、 藥物滅菌制劑和其他制劑與臨床應(yīng)用

第一節(jié)、滅菌制劑

知識(shí)點(diǎn)一、滅菌制劑和無(wú)菌制劑的基本要求

知識(shí)點(diǎn)二、注射劑

知識(shí)點(diǎn)三、輸液

知識(shí)點(diǎn)四、注射用無(wú)菌粉末

知識(shí)點(diǎn)五、眼用制劑

知識(shí)點(diǎn)六、植入劑

知識(shí)點(diǎn)七、沖洗劑

知識(shí)點(diǎn)八、燒傷及嚴(yán)重創(chuàng)傷用外用制劑

知識(shí)點(diǎn)一、滅菌制劑和無(wú)菌制劑的基本要求

大綱要求：

滅菌與無(wú)菌制劑分類(lèi)、特點(diǎn)與一般質(zhì)量要求

一、概述

(1)滅菌制劑指用某一物理、化學(xué)方法殺滅或除去制劑中所有活的微生物的一類(lèi)藥物制劑。(重點(diǎn))

(2)無(wú)菌制劑指在無(wú)菌環(huán)境中采用無(wú)菌操作法或無(wú)菌技術(shù)制備不含任何活的微生物的一類(lèi)藥物制劑。(重點(diǎn))

(3) 滅菌制劑和無(wú)菌制劑的分類(lèi)：根據(jù)給藥方式、給藥部位、臨床應(yīng)用等特點(diǎn)進(jìn)行分類(lèi)。（熟悉）

注射劑：用針頭注入人體的制劑，如小容量注射劑、大型輸液、凍干粉針等；

植入型制劑：用埋植方式給藥的制劑，如植入片、植入棒、植入微球、原位凝膠等；

眼用制劑：用于眼部疾病的制劑，如滴眼液、眼用膜劑、眼膏和眼用凝膠等；

局部外用制劑：用于外傷、燒傷以及潰瘍等創(chuàng)面用制劑，如溶液、凝膠、軟膏和氣霧劑等；

其他用制劑：手術(shù)時(shí)使用的制劑，如沖洗劑、止血海綿劑和骨蠟等。

(4) 滅菌制劑和無(wú)菌制劑，除應(yīng)符合制劑的一般要求外，還必須符合下列各項(xiàng)質(zhì)量要求（重點(diǎn)）：①無(wú)菌；②無(wú)熱原；③可見(jiàn)異物和不溶性微粒，應(yīng)符合藥典規(guī)定；④安全性高；⑤滲透壓應(yīng)和血漿的滲透壓相等或接近；⑥ph應(yīng)和血液或組織的ph相等或相近；⑦具有一定的穩(wěn)定性；⑧其降壓物質(zhì)需符合規(guī)定。

知識(shí)點(diǎn)二、注射劑

（一）注射劑的分類(lèi)和特點(diǎn)

1. 注射劑的分類(lèi)

根據(jù)《中國(guó)藥典》通則規(guī)定，注射劑可分為注射液、注射用無(wú)菌粉末與注射用濃溶液。

(1) 注射液：系指原料藥物或與適宜的輔料制成的供注入體內(nèi)的無(wú)菌液體制劑。

(2) 注射用無(wú)菌粉末：系指原料藥物或與適宜輔料制成的供臨用前用無(wú)菌溶液配制成注射液的無(wú)菌粉末或無(wú)菌塊狀物。

(3) 注射用濃溶液：系指原料藥物與適宜輔料制成的供臨用前稀釋后靜脈滴注用的無(wú)菌濃溶液。生物制品一般不宜制成注射用濃溶液。

2. 注射劑的特點(diǎn) (重點(diǎn))

(1)藥效迅速、劑量準(zhǔn)確、作用可靠。(2)可適用于不宜口服給藥的患者和不宜口服的藥物。(3)可發(fā)揮局部定位作用。但注射給藥不方便，注射時(shí)易引起疼痛。(4)易發(fā)生交叉污染、安全性不及口服制劑。(5)制造過(guò)程復(fù)雜，對(duì)生產(chǎn)的環(huán)境及設(shè)備要求高，生產(chǎn)費(fèi)用較大，價(jià)格較高。

3. 注射劑的質(zhì)量要求 （重點(diǎn)）

(1) ph：注射劑的ph應(yīng)和血液ph相等或相近。一般控制在4—9的范同內(nèi)。同一品種的ph允許差異范圍不超過(guò)±1.0。

(2) 滲透壓：對(duì)用量大、供靜脈注射的注射劑應(yīng)具有與血漿相同的或略偏高的滲透壓。

(3) 穩(wěn)定性：必要的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，以確保產(chǎn)品在貯存期內(nèi)安全、有效。

(4) 安全性：注射劑必須對(duì)機(jī)體無(wú)毒性、無(wú)刺激性，降壓物質(zhì)必須符合規(guī)定，確保安全。

(5) 澄明：溶液型注射液應(yīng)澄明，不得含有可見(jiàn)的異物或不溶性微粒。

(6) 無(wú)菌：注射劑內(nèi)不應(yīng)含有任何活的微生物。

(7) 無(wú)熱原：注射劑內(nèi)不應(yīng)含熱原，熱原檢查必須符合規(guī)定。

（二）注射劑的溶劑與附加劑

1．制藥用水  (重點(diǎn))

《中國(guó)藥典》所收載的制藥用水分為飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。制藥用水的原水通常為飲用水（天然水經(jīng)凈化處理所得的水）。

(1) 純化水：飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得的制藥用水，不含任何附加劑。純化水不得用于注射劑的配制與稀釋。

(2) 注射用水：純化水經(jīng)蒸餾所得的水，是最常用的注射用溶劑。注射用水可作為注射劑、滴眼劑等的溶劑或稀釋劑及容器的清洗溶劑。

(3) 滅菌注射用水：為注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得，不含任何添加劑。主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。滅菌注射用水灌裝規(guī)格應(yīng)該適應(yīng)臨床需要，避免大規(guī)格、多次使用造成的污染。

(4) 注射用水的質(zhì)量要求：除一般蒸餾水的檢查項(xiàng)目，如ph、氨、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物及重金屬等均應(yīng)符合規(guī)定外．還必須通過(guò)細(xì)菌內(nèi)毒素（熱原）檢查和無(wú)菌檢查。

2. 注射用油

常用的有大豆油、茶油、麻油等植物油。

3. 其他注射用溶劑

(1) 乙醇：本品與水、甘油、揮發(fā)油等可任意混溶，可供靜脈或肌內(nèi)注射。采用乙醇為注射溶劑濃度可達(dá)50%。

(2) 丙二醇

(3) 聚乙二醇：本品與水、乙醇相混溶，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，peg300、pec 400均可用作注射用溶劑。

(4) 甘油：本品與水或醇可任意混溶，但在揮發(fā)油和脂肪油中不溶。

4. 注射劑的附加劑

目的：①增加藥物溶解度；②增加藥物穩(wěn)定性；⑧調(diào)節(jié)滲透壓；④抑菌；⑤調(diào)節(jié)ph; ⑥減輕疼痛或刺激。條件：應(yīng)對(duì)機(jī)體無(wú)毒性，與主藥無(wú)配伍禁忌，不影響主藥的療效與含量測(cè)定。

（三）熱原

熱原是微生物產(chǎn)生的一種內(nèi)毒素，它是能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的致熱物質(zhì)。大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生熱原，其中致熱能力最強(qiáng)的是革蘭陰性桿菌。霉菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。

“熱原反應(yīng)”：含有熱原的注射劑，特別是輸液注入人體時(shí)，有30至90分鐘的潛伏期，然后就會(huì)出現(xiàn)發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、身痛、發(fā)汗、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，有時(shí)體溫可升至40℃左右，嚴(yán)重者還會(huì)出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至危及生命。

1. 熱原的性質(zhì)（重點(diǎn)）

(1) 水溶性：由于磷脂結(jié)構(gòu)上連接有多糖，所以熱原能溶于水。

(2) 不揮發(fā)性：熱原本身沒(méi)有揮發(fā)性，但因溶于水，在蒸餾時(shí)，可隨水蒸氣霧滴進(jìn)入蒸餾水中，故蒸餾水器均應(yīng)有完好的隔沫裝置，以防止熱原污染。

(3) 耐熱性：一般經(jīng)60℃加熱1小時(shí)不受影響，100℃也不會(huì)發(fā)生熱解，但在120℃下加熱4小時(shí)能破壞98%左右，在180℃—200℃干熱2小時(shí)或250℃ 30~ 45分鐘或650℃1分鐘可使熱原徹底破壞。由此可見(jiàn)，在通常采用的注射劑滅菌條件下，熱原不能被完全破壞。

(4) 過(guò)濾性：一般濾器均可通過(guò)，不能被截留去除，但活性炭可吸附熱原，紙漿濾餅對(duì)熱原也有一定的吸附作用。

(5)其他性質(zhì)：熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑如高錳酸鉀、過(guò)氧化氫以及超聲波破壞。熱原在水溶液中帶有電荷，也可被某些離子交換樹(shù)脂所吸附。

2. 熱原的污染途徑 （重點(diǎn)）

(1)溶劑帶入：這是注射劑被熱原污染的主要途徑。

(2)原輔料帶入

(3)容器或用具帶入

(4)制備過(guò)程帶入

(5)使用過(guò)程帶入

3. 熱原的除去方法 （重點(diǎn)）

(1) 除去藥液或溶劑中熱原的方法：①吸附法：活性炭是常用的吸附劑。②離子交換法：熱原分子上含有磷酸根與羧酸根，帶有負(fù)電荷，因而可以被弱酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂吸附。

③凝膠濾過(guò)法：也稱(chēng)分子篩濾過(guò)法，例如用二乙氨基乙基葡聚糖凝膠（分子篩）制備無(wú)熱原去離子水。④超濾法：一般用3~ 15nm超濾膜除去熱原。本法利用高分子薄膜的選擇性與滲透性，在常溫條件下，依靠一定的壓力和流速，達(dá)到除去溶液中熱原的目的。

⑤反滲透法：通過(guò)三醋酸纖維素膜或聚酰胺膜除去熱原。⑥其他方法：采用兩次以上濕熱滅菌法，或適當(dāng)提高滅菌溫度和時(shí)間，處理含有熱原的葡萄糖或甘露醇注射液亦能得到熱原合格的產(chǎn)品。微波也可破壞熱原。

(2) 除去容器或用具上熱原的方法：①高溫法：對(duì)于耐高溫的容器或用具，如注射用針筒及其他玻璃器皿，在洗滌干燥后，經(jīng)180℃加熱2小時(shí)或250℃加熱30分鐘，可以破壞熱原。②酸堿法：對(duì)于耐酸堿的玻璃容器、瓷器或塑料制品，用強(qiáng)酸強(qiáng)堿溶液處理，可有效地破壞熱原，常用的酸堿液為重鉻酸鉀硫酸洗液、硝酸硫酸洗液或稀氫氧化鈉溶液。

（四）溶解度與溶出速度

1. 溶解度及其影響因素

(1) 影響溶解度的因素（重點(diǎn)）：①藥物分子結(jié)構(gòu)與溶劑：若藥物分子間的作用力大于藥物分子與溶劑分子間作用，則藥物溶解度小，反之，則溶解度大。②溫度：δh_f>o為吸熱過(guò)程，溶解度隨溫度升高而升高；如果δh_f<0，為放熱過(guò)程，溶解度隨溫度升高而降低。

③藥物的晶型：穩(wěn)定型藥物溶解度小，無(wú)定型藥物溶解度大。藥物結(jié)晶過(guò)程中，因溶劑分子加入而使晶體的晶格發(fā)生改變，得到的結(jié)晶稱(chēng)溶劑化物，該現(xiàn)象稱(chēng)偽多晶現(xiàn)象。如果溶劑為水則稱(chēng)水化物。多數(shù)情況下，溶解度和溶出速度的順序排列為：水合化物<無(wú)水物<有機(jī)溶劑化物。

④粒子大小：一般可溶性藥物的溶解度與藥物粒子大小無(wú)關(guān)；而對(duì)于難溶性藥物，當(dāng)藥物粒子很?。?/span>≤0.1μm）時(shí)，藥物溶解度隨粒徑減小而增加。

⑤加入第三種物質(zhì)：加入助溶劑、增溶劑可以增加藥物的溶解度，加入某些電解質(zhì)可能因同離子效應(yīng)而降低藥物的溶解度，例如許多鹽酸鹽藥物在0. 9%氯化鈉溶液中的溶解度比在水中低。

2. 增加藥物溶解度的方法 （重點(diǎn)）

(1) 加入增溶劑：具有增溶作用的表面活性劑稱(chēng)為增溶劑。表面活性劑能增加難溶性藥物在水中的溶解度，是由于表面活性劑在水中形成膠束。被增溶的物質(zhì)，以不同方式與膠束相互作用，使藥物分散于膠束中。

(2) 加入助溶劑：①某些有機(jī)酸及其鈉鹽：如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對(duì)氨基苯甲酸鈉等；②酰胺化合物：如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺等；③無(wú)機(jī)鹽：如碘化鉀等。常見(jiàn)難溶性藥物及其應(yīng)用的助溶劑 (了解)。

(3) 制成鹽類(lèi)：某些難溶性弱酸、弱堿，可制成鹽而增加其溶解度。選擇鹽型，除考慮溶解度外，還需考慮到穩(wěn)定性、刺激性等方面的變化。

(4) 使用混合溶劑：混合溶劑是指能與水任意比例混合、與水分子能以氫鍵結(jié)合、能增加難溶性藥物溶解度的溶劑，如乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇300、聚乙二醇400與水組成混合溶劑。在混合溶劑中各溶劑在某一比例中，藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲械娜芙舛却?，而且出現(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱(chēng)為潛溶，這種溶劑稱(chēng)為潛溶劑。如苯巴比妥在90%乙醇中溶解度最大。

(5) 制成共晶：藥物共晶是藥物活性成分與合適的共晶試劑通過(guò)分子間作用力（如氫鍵）而形成的一種新晶型，共晶可以在不破壞藥物共價(jià)結(jié)構(gòu)的同時(shí)改變藥物的理化性質(zhì)，包括提高溶解度和溶出速度。如將阿德福韋酯與糖精制成共晶后，可顯著提高阿德福韋酯的溶出速度。

此外，提高溫度、改變ph可促進(jìn)藥物的溶解；應(yīng)用微粉化技術(shù)可減小粒徑，促進(jìn)溶解并提高藥物的溶解度；包合技術(shù)等新技術(shù)的應(yīng)用也可促進(jìn)藥物的溶解。

3. 溶出速度 : 單位時(shí)間藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。固體藥物的溶出速度主要受擴(kuò)散控制，可用noyes-whitney方程表示：

dc/dt= ks（c_s-c）

式中，dc/dt為溶出速度，s為固體的表面積，c_s為溶質(zhì)在溶出介質(zhì)中的溶解度，c為t時(shí)間溶液中溶質(zhì)的濃度，k為溶出速度常數(shù)。

同一重量的固體藥物，其粒徑越小，表面積越大；對(duì)同樣大小的固體藥物，孔隙率越高，表面積越大；溫度升高，大多數(shù)藥物溶解度增大、擴(kuò)散增強(qiáng)、黏度降低，溶出速度加快。少數(shù)藥物則會(huì)隨著溫度的增加溶解度下降，溶出速度也會(huì)隨之減慢。溶出介質(zhì)的體積小，溶液中藥物濃度高，溶出速度慢；反之則溶出速度快。

（五）注射劑的臨床應(yīng)用與注意事項(xiàng) （重點(diǎn)）

1. 臨床應(yīng)用

注射劑在臨床上的主要給藥方式有皮內(nèi)注射、皮下注射、肌內(nèi)注射以及靜脈注射等。通常在以下情況需使用注射劑：(1) 患者存在吞咽困難或明顯的吸收障礙。(2) 口服生物利用度低的藥物，如口服吸收較差的慶大霉素，除治療胃腸道相關(guān)疾病外，一般使用注射劑。

(3) 患者疾病嚴(yán)重、病情進(jìn)展迅速的緊急情況下，注射劑能較快地發(fā)揮藥效。(4) 沒(méi)有合適的口服劑型的藥物，如氨基酸類(lèi)或胰島素制劑。

2. 注意事項(xiàng)

(1) 臨用前配制以保證療效和減少不良反應(yīng)，且應(yīng)注意ph對(duì)注射劑穩(wěn)定性的影響。盡量不要注射給藥。(2) 應(yīng)盡可能減少注射次數(shù)，應(yīng)積極采取序貫療法（即急性或緊急情況下先用注射劑，病情控制后馬上改為口服給藥）。

(3) 應(yīng)盡量減少注射劑聯(lián)合使用的種類(lèi)，以避免不良反應(yīng)和配伍禁忌的出現(xiàn)。能夠肌內(nèi)注射的就不靜脈注射。(4) 應(yīng)嚴(yán)格掌握注射劑量和療程。

（六）注射劑舉例

維生素c注射液

【處方】維生素c 104g   依地酸二鈉 0.05g

碳酸氫鈉49g    亞硫酸氫鈉2g

注射用水加至1000ml

【注解】維生素c是主藥、顯強(qiáng)酸性，由于注射時(shí)刺激性大，會(huì)產(chǎn)生疼痛，故加碳酸氫鈉或碳酸鈉，中和部分維生素c成鈉鹽，以避免疼痛；同時(shí)由于碳酸氫鈉的加入調(diào)節(jié)了ph，可增強(qiáng)穩(wěn)定性。維生素c容易被氧化，依地酸二鈉是金屬螯合劑，用來(lái)絡(luò)合金屬離子，防止藥品被氧化。亞硫酸氫鈉是還原劑（抗氧劑），可以防止藥品被氧化。

【臨床適應(yīng)證】用于治療壞血病，也可用于各種急慢性傳染性疾病及紫癜等輔助治療；慢性鐵中毒的治療；特發(fā)性高鐵血紅蛋白癥的治療。