第5節(jié) 鎮(zhèn)痛藥

知識(shí)點(diǎn)一、藥理作用與臨床評(píng)價(jià)

（一）作用特點(diǎn)

麻醉性鎮(zhèn)痛藥主要是阿片類藥物。非麻醉性鎮(zhèn)痛藥包括非甾體抗炎藥和中樞性鎮(zhèn)痛藥（以曲馬多為代表）

麻醉性鎮(zhèn)痛藥依來源可分為三類：

(1)阿片生物堿：代表藥嗎啡、可待因和罌粟堿。

(2)半合成嗎啡樣鎮(zhèn)痛藥：如雙氫可待因、丁丙諾啡、氫嗎啡酮和羥嗎啡酮等。

(3)合成阿片類鎮(zhèn)痛藥：

依據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同可分為四類：

①苯哌啶類，如芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼等；

②二苯甲烷類，如美沙酮、右丙氧芬；

③嗎啡烷類，如左啡諾、布托啡諾；

④苯并嗎啡烷類，如噴他佐辛、非那佐辛。

依據(jù)止痛強(qiáng)度，可分為

（1）弱阿片類藥：可待因、雙氫可待因，用于輕、中度疼痛和癌性疼痛的治療

（2）強(qiáng)阿片類藥：?jiǎn)岱取⑦咛驵?、芬太尼用于全身麻醉的誘導(dǎo)和維持、術(shù)后止痛以及中到重度癌性疼痛、慢性疼痛的治療

脂溶性高、分子量小、非離子化藥物有較高生物膜滲透性

（二）典型不良反應(yīng)   

1.常見呼吸抑制、支氣管痙攣；少見瞳孔縮小、黃視；罕見視覺異?；驈?fù)視。   

2.注射劑連續(xù)應(yīng)用3-5日即產(chǎn)生身體和精神依賴性，1周以上可成癮。但對(duì)于晚期中、重度癌痛患者，如治療適當(dāng)，少見耐受性或依賴性。   

3.抗利尿作用以嗎啡最為明顯，兼有輸尿管痙攣時(shí)，可出現(xiàn)少尿、尿頻、尿急和排尿困難。

4.噴他佐辛等部分阿片受體激動(dòng)劑可引起情緒緊張不安或失眠等反應(yīng)。

（三）禁忌證   

1．已知對(duì)嗎啡過敏者、嬰幼兒（緩、控釋片）、未成熟新生兒、妊娠期及哺乳期婦女、臨盆產(chǎn)婦以及呼吸抑制已顯示發(fā)紺、顱內(nèi)壓增高和顱腦損傷、支氣管哮喘、肺源性心臟病代償失調(diào)、甲狀腺功能減退、皮質(zhì)功能不全、前列腺肥大、排尿困難及嚴(yán)重肝功能不全、休克尚未糾正前、麻痹性腸梗阻等患者禁用嗎啡。

2．室上心動(dòng)過速、顱腦損傷、顱內(nèi)占位性病變、慢性阻塞性肺疾病、嚴(yán)重肺功能不全患者禁用哌替啶。哌替啶嚴(yán)禁與單胺氧化酶抑制劑合用。

3．對(duì)曲馬多及其賦形劑過敏者，妊娠期婦女，1歲以下兒童，酒精、鎮(zhèn)靜劑、鎮(zhèn)痛藥、阿片類或神經(jīng)類藥物急性中毒患者，正在接受單胺氧化酶抑制劑治療或過去14天內(nèi)服用過此類藥物的患者禁用曲馬多。

4．支氣管哮喘、呼吸抑制、呼吸道梗阻、對(duì)芬太尼特別敏感的患者及重癥肌無力患者禁用芬太尼。   

5．多痰患者、嬰幼兒、未成熟新生兒及對(duì)可待因過敏患者禁用可待因。

6．呼吸抑制、顱腦損傷、麻痹性腸梗阻、急腹癥、胃排空延遲、慢性阻塞性呼吸道疾病、肺源性心臟病、慢性支氣管哮喘、高碳酸血癥、中重度肝功能障礙、重度腎功能障礙、慢性便秘、使用單胺氧化酶抑制劑小于2周的患者及妊娠期婦女或哺乳期婦女、術(shù)前或術(shù)后24h內(nèi)患者禁用羥考酮。

（四）藥物相互作用   

1.阿片類鎮(zhèn)痛藥與抗膽堿藥尤其是阿托品合用，不僅加重便秘，還可增加麻痹性腸梗阻和尿潴留危險(xiǎn)。   

2.廣譜抗生素頭孢菌素、青霉素或林可霉素、克林霉素等誘發(fā)的偽膜性腸炎，出現(xiàn)嚴(yán)重的水瀉時(shí)，不宜應(yīng)用阿片類鎮(zhèn)痛藥，易引起毒物自腸腔排出緩慢，痊愈延遲。

3．硫酸鎂與阿片類鎮(zhèn)痛藥合用可增強(qiáng)中樞抑制，增加呼吸抑制和低血壓風(fēng)險(xiǎn)   

4．阿片類鎮(zhèn)痛藥可引起胃腸道蠕動(dòng)減緩，括約肌痙攣，使甲氧氯普胺效應(yīng)減低。   

5.單胺氧化酶抑制劑與阿片類鎮(zhèn)痛藥尤其是嗎啡、哌替啶合用可發(fā)生嚴(yán)重的、甚至致死的不良反應(yīng)，包括躁狂、多汗、僵直、呼吸抑制、昏迷、驚厥和高熱。

知識(shí)點(diǎn)二、用藥監(jiān)護(hù)

1.監(jiān)護(hù)妊娠期婦女的用藥安全  

 (1)阿片類鎮(zhèn)痛藥均能透過胎盤屏障，成癮產(chǎn)婦的新生兒可立即出現(xiàn)戒斷癥狀，應(yīng)立即進(jìn)行相應(yīng)的戒斷治療。

(2)兒童及老年患者由于清除緩慢，血漿半衰期長(zhǎng)，尤易引起呼吸抑制，應(yīng)減少鎮(zhèn)痛藥給藥劑量。

2.減少生理或心理依賴性 

長(zhǎng)期使用阿片類鎮(zhèn)痛藥可致生理或心理依賴性，突然停藥可出現(xiàn)戒斷癥狀。雙相類藥如布托啡諾、噴他佐辛等癥狀較輕，可待因、右丙氧芬等較難成癮，強(qiáng)阿片類包括哌替啶、芬太尼等成癮性較常見。

處理原則：逐漸停藥，減少用量或戒毒治療。

3.規(guī)避不利的應(yīng)用方法   

(1)使用麻醉性鎮(zhèn)痛藥時(shí)，需個(gè)體化調(diào)整用藥量。皮下或肌內(nèi)注射時(shí)，患者應(yīng)臥床休息一段時(shí)間，以免出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐、暈眩甚至體位性低血壓。休克患者血壓偏低，外周毛細(xì)血管流通不暢，不宜作皮下注射

(2)硬膜外與蛛網(wǎng)膜下隙給藥不得使用含防腐劑的制劑，給藥后需加強(qiáng)隨訪，如出現(xiàn)呼吸抑制或低血壓等，應(yīng)立即予以糾正

 (3)門診患者的鎮(zhèn)痛，按需以選用本類藥與對(duì)乙酰氨基酚等非甾體抗炎藥組成的復(fù)方制劑為宜，既可止痛，又減少本類藥的用量。

(4)哌替啶在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)槎拘源x產(chǎn)物去甲哌替啶，產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性，表現(xiàn)為震顫、抽搐、癲癇大發(fā)作。因此，不適于廣泛用于晚期癌性疼痛。

4.監(jiān)測(cè)用藥過量和危象  給藥過程中如發(fā)生危象征兆，應(yīng)先作對(duì)癥處理，待好轉(zhuǎn)后才能給予足量。如：

①心動(dòng)過緩：肌內(nèi)注射或靜脈注射阿托品。

②呼吸抑制：給氧，進(jìn)行人工呼吸。

③血壓下降：按需給以適宜的升壓藥和補(bǔ)液。

④肌肉僵直：嚴(yán)重時(shí)應(yīng)即靜脈注射適量的肌松藥，并進(jìn)行人工呼吸。

成癮性鎮(zhèn)痛藥過量處理：

(1)距口服給藥時(shí)間4—6h內(nèi)應(yīng)即洗胃；

(2)注射給藥后出現(xiàn)危象，可靜脈注射納洛酮，必要時(shí)重復(fù)給藥。

5.鎮(zhèn)痛藥的使用原則   

(1)口服給藥，盡可能避免創(chuàng)傷性給藥。尤其是對(duì)于強(qiáng)阿片類藥。適當(dāng)口服用藥極少產(chǎn)生精神或身體依賴性。

(2)“按時(shí)”給藥而不是“按需”給藥，即所謂只在疼痛時(shí)給藥。以達(dá)到最低血漿藥物濃度、峰值與谷值比。

 (3)按階梯給藥，對(duì)于輕度疼痛者首選非甾體抗炎藥；對(duì)于中度疼痛者應(yīng)選用弱阿片類藥；對(duì)重度疼痛應(yīng)選用強(qiáng)阿片類藥。

(4)用藥應(yīng)個(gè)體化，劑量應(yīng)根據(jù)患者需要由小到大，直至患者疼痛消失，不應(yīng)對(duì)藥量限制過嚴(yán)，導(dǎo)致用藥不足，應(yīng)注意患者的實(shí)際療效。

例題        

哌替啶做為嗎啡替代品用于各種劇痛的原因是

a.鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)

b.成癮性比嗎啡弱

c.不引起體位性低血壓

d.作用時(shí)間比嗎啡長(zhǎng)

e.便秘副作用比嗎啡弱

答案：b

知識(shí)點(diǎn)三、主要藥品

1.嗎啡^{[典][基][醫(yī)保（甲/乙）]}

【注意事項(xiàng)】(1)以下情況慎用：①有藥物濫用史；②顱內(nèi)壓升高；③低血容量性低血壓；④膽道疾病或胰腺炎；⑤老年人；⑥嚴(yán)重腎衰竭；⑦嚴(yán)重慢性阻塞性肺部疾病；⑧嚴(yán)重肺源性心臟病；⑨嚴(yán)重支氣管哮喘或呼吸抑制；⑩嬰幼兒

(2)未明確診斷的疼痛，盡可能不用本品，以免掩蓋病情，貽誤診斷。

(3)本品可能引起膽管系的內(nèi)壓上升，可升高血漿淀粉酶和脂肪酶。

(4)對(duì)有癲癇病史的患者，嗎啡可降低癲癇發(fā)作閾值。

(5)嗎啡可削弱駕駛和操作機(jī)械的能力。

(6)緩、控釋片必須整片吞服。

(7)不經(jīng)胃腸途徑濫用口服藥物有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，甚至死亡。

(8)對(duì)于重度癌痛患者，嗎啡使用量不受藥典中嗎啡極量的限制。

(9)中毒解救除一般中毒處理外，還可靜脈注射納洛酮0. 005~0.01mg/kg，成人0. 4mg。亦可用烯丙嗎啡作為拮抗劑。

例題

哌替啶的適應(yīng)證不包括

a．手術(shù)后疼痛

b．創(chuàng)傷性疼痛

c．內(nèi)臟絞痛

d．臨產(chǎn)前分娩痛

e．晚期癌癥疼痛

答案：d

【用法與用量】皮下注射：(1)成人常用量一次5-15mg，一日15~ 40mg；極量一次20mg，一日60mg。(2)成人鎮(zhèn)痛時(shí)常用靜脈注射量：5-10mg；用作靜脈全麻按體重不得超過1mg/kg，不夠時(shí)加用作用時(shí)效短的本類鎮(zhèn)痛藥

2. 哌替啶[典][基][醫(yī)保(甲)]

【適應(yīng)證】麻醉前給藥、人工冬眠時(shí)常與氯丙嚷、異丙嗪組成人工冬眠合劑應(yīng)用。

【注意事項(xiàng)】(1)本品與芬太尼的化學(xué)結(jié)構(gòu)有相似之處，兩者可有交叉過敏。(2)本品能透過胎盤屏障及分泌人乳汁，因此產(chǎn)婦分娩鎮(zhèn)痛時(shí)及哺乳期間用量酌減。(3)以下情況慎用：老年人、肝功能損傷者、甲狀腺功能不全者、運(yùn)動(dòng)員。

(4)未明確診斷的疼痛，盡可能不用本品。

(5)靜脈注射后可出現(xiàn)外周血管擴(kuò)張，血壓下降，尤其與吩噻嗪類藥以及中樞抑制劑合用時(shí)。

(6)本品務(wù)必在單胺氧化酶抑制劑停用14日以上方可給藥，而且應(yīng)先試用小劑量（1/4常用量），否則會(huì)出現(xiàn)難以預(yù)測(cè)的、嚴(yán)重的并發(fā)癥，嚴(yán)重者可致死。(7)注意勿將藥液注射到神經(jīng)干附近，否則產(chǎn)生局麻或神經(jīng)阻滯。

 (8)中毒解救可靜脈注射納洛酮0.005~0.01mg/kg，成人0.4mg，亦可用烯丙嗎啡作為拈抗劑。

本品中毒出現(xiàn)的興奮驚厥等癥狀，拮抗藥可使其癥狀加重，此時(shí)只能用地西泮或巴比妥類藥解除。

當(dāng)本品及其代謝物血內(nèi)濃度過高時(shí)，血液透析能促進(jìn)排泄毒素。

【用法與用量】(1)注射液：①鎮(zhèn)痛：成人肌內(nèi)注射，一次25~ 100mg，一日100一400mg；

(2)口服：成人，一次50—100mg，一日200—400mg;

3.可待因^{[典][基][醫(yī)保（甲）]}   

【適應(yīng)證】 (1)鎮(zhèn)咳，用于較劇的頻繁干咳，如痰液量較多宜用祛痰藥。(2)鎮(zhèn)痛，用于中度以上的疼痛。

【注意事項(xiàng)】(1)本品妊娠期及哺乳期婦女慎用。

 (2)下列情況應(yīng)慎用：

存在支氣管哮喘、急腹癥：診斷未明確時(shí)；膽結(jié)石，可引起膽道痙攣；

原因不明的腹瀉，可使腸道蠕動(dòng)減弱，減輕腹瀉癥狀而誤診；顱腦外傷或顱腦病變，本品可引起瞳孔變小，模糊臨床體征；前列腺增生，因本品易引起尿潴留而加重病情。

(3)磷酸可待因緩釋片必須整片吞服，不可截開或嚼碎。

【制劑與規(guī)格】片劑：(1) 15mg; (2) 30mg。

緩釋片劑。糖漿劑。注射液。

氯芬待因片劑：含可待因15mg，雙氯芬酸鈉25 mg。

布洛芬可待因片劑：含可待因12.5mg，布洛芬0.2g。

氨酚待因片劑：(1)對(duì)乙酰氨基酚0.5g，可待因8.4mg;(2)對(duì)乙酰氨基酚0.3g，可待因15mg。

4.曲馬多^{[典][基][醫(yī)保（乙）]}

【注意事項(xiàng)】(1)哺乳期婦女使用時(shí)約有0.1%劑量可由乳汁分泌，故單次應(yīng)用不必中斷哺乳。(2)以下情況慎用：肝腎功能不全者、對(duì)阿片類藥過敏者、有心臟疾病患者及老年人

(3)對(duì)阿片類藥依賴、有頭部損傷、休克、不明原因神志模糊、呼吸中樞及呼吸功能異常、顱內(nèi)壓升高患者，應(yīng)用本品應(yīng)謹(jǐn)慎。

(4)當(dāng)使用超過推薦的日使用劑量的上限( 400mg)時(shí)有出現(xiàn)驚厥的危險(xiǎn)，合并應(yīng)用能降低痙攣閾值或其本身有誘發(fā)驚厥的藥物（如抗抑郁藥，神經(jīng)滯藥等）時(shí)驚厥出現(xiàn)的危險(xiǎn)性增加。

(5)禁止作為對(duì)阿片類有依賴性患者的代替品。

(6)有藥物濫用或依賴性傾向的患者不宜使用。

(7)本品可能影響患者的駕駛和操作機(jī)械能力，尤其是與乙醇同時(shí)服用時(shí)更為嚴(yán)重。

(8)突然撤藥可能引起戒斷癥狀，建議緩慢減藥。

(9)過量時(shí)呼吸抑制可用納洛酮解救，曲馬多過量不能單純應(yīng)用血液透析或血液濾過治療

【用法與用量】本品用量視疼痛程度而定。服用緩釋劑型時(shí)應(yīng)吞服，勿嚼碎，但兩次間隔時(shí)間不得少于8h

5.芬太尼^{[典][基][醫(yī)保(乙)]}

【注意事項(xiàng)】(1)下列情況應(yīng)慎用：肝腎功能不全、心律失常、慢性梗阻性肺部疾病患者，呼吸儲(chǔ)備力降低及腦外傷昏迷、顱內(nèi)壓增高、腦腫瘤等易呼吸抑制患者，運(yùn)動(dòng)員、妊娠期婦女

(3)務(wù)必在單胺氧化酶抑制劑停用14日以上方可給藥，且應(yīng)先試用小劑量( 1/4常用量)，否則會(huì)出現(xiàn)難以預(yù)測(cè)的、嚴(yán)重不良反應(yīng)甚至死亡

(2)老年人首次劑量應(yīng)適當(dāng)減量。

(4)硬膜外注入本品鎮(zhèn)痛時(shí)，可有全身瘙癢，而且仍有呼吸頻率減慢和潮氣量減少的可能，處理應(yīng)及時(shí)。

(5)本品不是靜脈全麻藥，大量快速靜脈注射時(shí)患者意識(shí)依然存在，常伴有術(shù)中知曉。

(6)快速注射本品可引起胸壁、腹壁肌肉僵硬而影響通氣

(7)本品有一定刺激性，不得誤人氣管、支氣管及涂抹于皮膚上。

【制劑與規(guī)格】注射液：(1) 1ml: 0.05mg;(2) 2ml: 0.1mg; (3) 10ml: 0.5mg。 透皮貼劑：(1) 25μg/h，4.2mg/貼；(2)50μg/h,8.4mg/貼；(3) 75μg/h,12.6mg/貼。

6.羥考酮^{[醫(yī)保(乙)]}

【注意事項(xiàng)】(1)下列情況應(yīng)慎用：顱內(nèi)高壓、低血壓、低血容量、膽道疾病、胰腺炎、腸道炎性疾病、前列腺增生、腎上腺皮質(zhì)功能不全、急性酒精中毒、慢性肝腎疾病和疲勞過度的年長(zhǎng)或體弱患者、黏液水腫、震顫性譫妄、可能出現(xiàn)麻痹性腸梗阻者。

(2)不推薦18歲以下兒童使用。

(3)甲狀腺功能減退者應(yīng)適當(dāng)減少用藥劑量。

(4)服藥期間不得從事駕駛或操作機(jī)械等。

(5)控釋片必須整片吞服，不得掰開、咀嚼或研磨。

7.布桂嗪^{[典][醫(yī)保(乙)]}

【適應(yīng)證】用于偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、牙痛、炎癥性疼痛、神經(jīng)痛、月經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、外傷性疼痛、手術(shù)后疼痛、癌性疼痛（屬二階梯鎮(zhèn)痛藥）等。   

【用法與用量】口服：成人一次30~ 60mg，一日3—4次。

例題

關(guān)于哌替啶藥理作用敘述中正確的是

a．鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用較嗎啡弱

b．可引起便秘，并有止瀉作用

c．對(duì)妊娠末期子宮，有抗催產(chǎn)素作用

d．不擴(kuò)張血管，不引起體位性低血壓

e．提高膽道壓力作用較嗎啡強(qiáng)

答案：a

例題

a．惡心、嘔吐、便秘 b．耐受性和依賴性

c．血壓升高 d．呼吸肌麻痹

e．呼吸急促

39．治療劑量嗎啡即可引起的不良反應(yīng)是 a

40．連續(xù)反復(fù)應(yīng)用嗎啡可引起的不良反應(yīng)是  b

41．中毒量嗎啡可引起的不良反應(yīng)是  d