第四章 藥品研制與生產(chǎn)管理

大綱要求：

第一節(jié)、藥品研制與注冊管理

1.藥品研制與質(zhì)量管理規(guī)范 

2.藥品注冊管理

3.藥品再評價

第二節(jié)、藥品生產(chǎn)管理

1.藥品生產(chǎn)許可

2.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

3.藥品委托生產(chǎn)管理

4.藥品召回管理

第一節(jié)、藥品研制與注冊管理

知識點一、藥品研制與質(zhì)量管理規(guī)范

1. 藥物臨床試驗的分期和目的

i、ⅱ、ⅲ、ⅳ期。

i期臨床試驗。初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)，病例數(shù)為20~30例。

ⅱ期臨床試驗。是治療作用初步評價階段。目的是初步評價藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性。隨機盲法對照臨床試驗。病例數(shù)應(yīng)不少于100例。

ⅲ期臨床試驗。治療作用確證階段。目的是進一步驗證藥物對目標適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系。試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。病例數(shù)不得少于300例。

ⅳ期臨床試驗。新藥上市后的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進給藥劑量等。病例數(shù)不少于2000例。

2.藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（glp）和藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（gcp）的基本要求

glp. 涉及5個方面。關(guān)鍵點：①非臨床安全性評價研究機構(gòu)須制定與實驗工作相適應(yīng)的標準操作規(guī)程。

②每項研究均應(yīng)有專題名稱或代號；實驗中所采集的各種標本應(yīng)標明專題名稱或代號、動物編號和收集日期。

③資料檔案管理。檔案的保存時間為藥物上市后至少五年，易變質(zhì)的標本等的保存期，應(yīng)以能夠進行質(zhì)量評價為時限。

gcp包含6個方面。關(guān)鍵點： ①受試者的權(quán)益保障。在藥物臨床試驗的過程中，倫理委員會與知情同意書是保障受試者權(quán)益、確保試驗的科學(xué)性和可靠性的主要措施。

知識點二、藥品注冊管理

1. 藥品注冊和藥品注冊申請的界定

（1）藥品注冊，是指國家藥監(jiān)部門據(jù)藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進行審查，并決定是否同意其申請的審批過程。

境內(nèi)申請人應(yīng)是境內(nèi)合法登記并能獨立承擔民事責任的機構(gòu)，境外申請人應(yīng)是境外合法制藥廠商

（2）藥品注冊申請分類。

①新藥申請。是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售藥品的注冊申請。

②仿制藥申請。是指生產(chǎn)國家藥品監(jiān)督管理部門已批準上市的，已有國家標準的藥品的注冊申請生物制品按照新藥申請的程序申報。

③進口藥品申請。指在境外生產(chǎn)的藥品在中國境內(nèi)上市銷售的注冊申請。申請進口的藥品，應(yīng)當獲得境外制藥廠商所在生產(chǎn)國家或者地區(qū)的上市許可

④補充申請。指新藥申請、仿制藥申請或進口藥品申請經(jīng)批準后，改變、增加或取消原批準事項或內(nèi)容

⑤再注冊申請。指藥品批準證明文件有效期滿后申請人擬繼續(xù)生產(chǎn)或者進口該藥品的注冊申請。

2. 藥品注冊管理機構(gòu)

國家藥品監(jiān)督管理部門。主管全國藥品注冊工作，負責對藥物臨床試驗、藥品生產(chǎn)和進口進行審批。

省級藥品監(jiān)督管理部門。受國家藥品監(jiān)督管理部門委托，對藥品注冊申報資料的完整性、規(guī)范性和真實性進行審查，并對試驗現(xiàn)場進行核查

藥品檢驗機構(gòu)。負責注冊藥品進行質(zhì)量標準復(fù)核

3. 藥品注冊分類

中藥、天然藥物注冊分為9類；化學(xué)藥品注冊分為6類；治療用和預(yù)防用生物制品注冊均分為15類。

4. 藥品批準文件   

藥品批準文號：國藥準字h (z、s、j) +4位年號+4位順序號，h代表化學(xué)藥品，z代表中藥，s代表生物制品，j代表進口藥品分包裝。

《進口藥品注冊證》證號的格式為：h(z、s)+4位年號+4位順序號

《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》證號的格式為：h (z、s)c+4位年號+4位順序號

h代表化學(xué)藥品，z代表中藥，s代表生物制品

對于境內(nèi)分包裝用大包裝規(guī)格的注冊證，其證號在原注冊證號前加字母b。   

新藥證書號的格式為：國藥證字h (z、s) +4位年號+4位順序號，

h代表化學(xué)藥品，z代表中藥，s代表生物制品。

國家藥品監(jiān)督管理部門核發(fā)的藥品批準文號、《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》的有效期為5年。有效期屆滿，需要繼續(xù)生產(chǎn)或者進口的，申請人應(yīng)當在有效期屆滿前6個月申請再次注冊。

5. 新藥監(jiān)測期

可以對批準生產(chǎn)的新藥品種設(shè)立監(jiān)測期，自新藥批準生產(chǎn)之日起計算，最長不得超過5年。

監(jiān)測期內(nèi)的新藥，國家藥品監(jiān)督管理部門將不再受理其他企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進口該藥的申請（獨家權(quán)）。

知識點三、藥品再評價

1. 藥品再評價的管理

國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門對已批準生產(chǎn)、銷售的藥品進行再評價。

根據(jù)藥品再評價結(jié)果，可以采取責令修改藥品說明書，暫停生產(chǎn)、銷售和使用的措施

對療效不確定、不良反應(yīng)大或者其他原因危害人體健康的藥品，應(yīng)撤銷批準文號或者進口藥品注冊證書。

已被撤銷批準文號或者進口藥品注冊證書的藥品，不得生產(chǎn)或者進口、銷售和使用

已經(jīng)生產(chǎn)或者進口的，由當?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門監(jiān)督銷毀或者處理。